Х сцепленное рецессивное наследование. Х-сцепленное наследование
Гены, локализованные в Х-хромосоме, так же как и при аутосомном наследовании, могут быть доминантными и рецессивными. Главной особенностью Х-сцепленного наследования является отсутствие передачи соответствующего гена отца – сыну, т.к. мужчины, будучи гемизиготными (имеют только одну Х-хромосому) передают свою Х-хромосому только дочерям.
Если в Х-хромосоме локализуется доминантный ген, такой тип наследования называется Х-сцепленным доминантным. Для него характерны следующие признаки:
Если болен отец, то все дочери будут больны, а все сыновья здоровы;
Больные дети появляются только в том случае, если болен один из родителей;
У здоровых родителей все дети будут здоровы;
Заболевание прослеживается в каждом поколении;
Если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка равна 50%, независимо от пола;
Болеют как мужчины, так и женщины, но в целом больных женщин в семье в 2 раза больше, чем больных мужчин.
При локализации в Х-хромосоме рецессивного гена тип наследования называется Х-сцепленным рецессивным. Женщины почти всегда фенотипически здоровы (носители), т.е. гетерозиготы. Тяжесть болезни зависит от степени поражения репродуктивной системы. Для этого типа наследования характерны:
Заболеванием поражаются преимущественно лица мужского пола;
Заболевание наблюдается у мужских родственников пробанда по материнской линии;
Сын никогда не наследует заболевание отца;
Если пробанд – больная женщина, её отец обязательно болен, а также поражены все её сыновья;
В браке между больными мужчинами и здоровыми гомозиготными женщинами все дети будут здоровы, но у дочерей могут быть больные сыновья;
В браке больного мужчины и женщины-носительницы дочери: 50% -больные, 50% - носительницы; сыновья: 50% - больные, 50% - здоровые.
В браке между здоровым мужчиной и гетерозиготной женщиной вероятность рождения больного ребенка составит: 50% - для мальчиков и 0% - для девочек.
Сестры-носительницы имеют 50% больных сыновей и 50% дочерей-носительниц.
Родословная с Х-рецессивным типом наследования
Родословная с Х-доминантным типом наследования
Y-сцепленный тип наследования
В редких случаях наблюдается отцовский или голандрический тип наследования, обусловленный присутствием мутаций в генах Y-хромосомы.
При этом болеют и передают через Y-хромосому свое заболевание сыновьям только мужчины. В отличие от аутосом и Х-хромосомы, Y-хромосома несет сравнительно мало генов (по последним данным международного каталога генов OMIM, всего около 40).
Небольшая часть таких генов гомологична генам X-хромосомы, остальные присутствующие только у мужчин, участвуют в контроле детерминации пола и сперматогенеза. Так, на Y-хромосоме находятся гены SRY и AZF, ответственные за программу половой дифференцировки.
Мутации в любом из этих генов приводят к нарушениям развития яичек и блоку сперматогенеза, что выражается в азооспермии. Такие мужчины страдают бесплодием, и потому их заболевание не наследуется. Мужчин с жалобами на бесплодие необходимо обследовать на наличие мутаций в указанных генах. Мутациями в одном из генов, расположенных на Y-хромосоме, обусловлены некоторые формы ихтиоза (рыбья кожа), и совершенно безобидный признак - оволосение ушной раковины.
Признак передаётся по мужской линии. В Y-хромосоме имеются гены, отвечающие за оволосение ушной раковины, сперматогенез (азооспермия), интенсивность роста тела, конечностей, зубов.
Родословная с Y-сцепленным типом наследования
Классификация наследственных болезней (рабочая).
Классификация наследственных болезней
Прежде чем говорить о классификации наследственных заболеваний нужно подчеркнуть, что, наряду с наследственными болезнями, существуют еще и врожденные заболевания, семейные и спорадические заболевания.
Врожденными являются болезни, с которыми ребенок появляется на свет, они могут быть наследственными и ненаследственными. Часть из них возникает сугубо под действием факторов внешней среды на организм беременной женщины и плода – тератогенное действие (это лекарственные препараты и вредные химические вещества, ионизирующее излучение, инфекция и др.).
Семейные болезни - могут возникать у всех или нескольких членов семьи, но это может быть обусловлено не генетическим фактором, а общей средой жизни, условиями быта, питания и т.д. (нарпимер, семья шахтеров, семья голубеводов и т.д.)
Спорадические заболевания – связаны с первичным возникновением мутации.
- Генные болезни
- Мультифакториальные заболевания (болезни с наследственным предрасположением)
- Хромосомные болезни
- Генетические болезни соматических клеток
- Болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов, болезни геномного импринтинга, однородительские дисомии).
Генные болезни (около 4,5 тыс.)
Причина - генные мутации. Закономерности их наследования соответствуют менделеевским правилам расщепления в потомстве. При этом принимается, что речь идет о полной форме наследственной патологии, т.е. патологические гены присутствуют во всех клетках организма.
Схематично общий патогенез генных мутаций можно представить следующим образом:
Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (качественный или количественный) → цепь последующих биохимических процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма.
Первичные эффекты генных мутаций на молекулярном уровне могут проявляться в 4-х вариантах (на примере обмена веществ) (подробно описаны в учебнике - стр. 115):
1. Отсутствием синтеза белка. Пример: фенилкетонурия (отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы - накапливается фенилаланин)
2. Синтезом аномального белка. Пример: серповидно-клеточная анемия (гидрофильный глутамин → на гидрофобный валин, он не выполняет кислород-акцепторную функцию, при недостатке кислорода кристаллизуется - эритроциты имеют серповидную форму)
3. Недостаточным синтезом белка. Пример: β-талассемия (гемоглобинопатия) – торможение синтеза ß-цепи Нв, à цепь синтезируется нормально, при этом синтез нормального Нв А снижается, но увеличивается синтез НвА2 иНвF.
4. Избыточным синтезом белка. Пример: первичный гемохроматоз (избыточный синтез глобина, перенагруженность эритроцитов гемоглобином и соответственно железом, → гемосидероз паренхиматозных органов).
Таков же принцип патогенеза (т.е. мутантный ген → патологический первичный продукт) и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к возникновению врожденных пороков развития (полидактилии (добавочные пальцы на руках или ногах) и др.).
Молекулярные изменения проявляются на клеточном уровне . Клетка как бы берет на себя удар от первичного патологического эффекта гена. Мишенью в данном случае служат клеточные структуры (мембраны клеток, лизосомы и т.д.).
Пример: гликогенозы (болезни накопления). Характеризуются накоплением в клетках печени и мышц полимеров гликогена. Механизм связан с нарушением процессов гликогенолиза из-за отсутствия ферментов расщепления гликогена.
Другой пример, где мишенью является мембрана клеток: нарушение синтеза рецепторов андрогенов приводит при наличии мужского (XY) генотипа к развитию женского фенотипа (это синдром тестикулярной феминизации).
Следующим уровнем патогенеза генных болезней является органный уровень . Он является производным от молекулярного и клеточного уровней патологических изменений.
Пример: алкаптонурия. Механизм развития обусловливается отложением накапливающейся в крови гомогентизиновой кислоты в суставных хрящах и клапанах сердца, что ведет к тугоподвижности суставов и порокам сердца.
Классификация генных болезней:
1. аутосомные – доминантные и рецессивные.
2. сцепленные с полом – доминантные и рецессивные.
Аутосомные доминантные генные болезни При доминантных аутосомных заболеваниях патологический ген находится в аутосоме и проявляет себя даже в гетерозиготном состоянии.
Особенности передачи доминантных аутосомных заболеваний:
2. Передача патологического признака возможна от любого из родителей.
3. Частота индивидуального поражения среди потомков больного - 50%.
4. Встречаются в каждом поколении (при условии 100% пенетрантности).
Пенетрантность - это вероятность фенотипических проявлений патологического гена, способность гена пробиться в признак. Она показывает, какой % носителей патологического гена обнаруживает соответствующий фенотип. При высокой пенетрантности у всех людей, получивших патологический ген, разовьется заболевание, т.е. число носителей этого гена будет равным количеству больных. При слабой пенетрантности число носителей патологического гена будет превышать количество больных. Однако клинически здоровый носитель патологического гена может передать его своим потомкам. Так возникают перескоки заболеваний через поколение.
Неполная пенетрантность определяется генотипическим окружением гена, т.е. человек может быть носителем патологического гена, но ген может не проявляться за счет модифицирующего влияния на него других генов генотипа. В этом случае говорят о неполной пенетрантности и о варьирующей экспрессивности.
Экспрессивность - это степень выраженности патологического гена. Пример: шестипалость, но шестой палец – короткий, слабое проявление унаследованного признака.
Примеры аутосомных доминантных заболеваний: короткопалость, многопалость, множественный полипоз кишечника, врожденный птоз век, ахондроплазия, врожденная куриная слепота (не поддающаяся лечению витамином А, т.к. есть куриная слепота, которая лечится витА), болезнь Марфана (портрет Линкольна, арахнодактилия - паучьи пальцы, подвывих хрусталика), хорея Гентингтона (проявляется в 35-40 лет, имеет 2 основных синдрома: хорея - гиперкинетические подергивания туловища, лица, шаркающая походка, симптом нарушения речи из-за подергивания языка и неба; деменция - слабоумие) и др. Экспрессивность при хорее Гентингтона может варьировать от нистагма до полной деменции - это свидетельствует о клиническом полиморфизме наследственных заболеваний.
Аутосомные рецессивные генные болезни . Проявляются только в гомозиготном состоянии.
Особенности передачи рецессивных аутосомных заболеваний :
1. Лица мужского и женского пола поражаются в равной степени.
2. Родители больного фенотипически здоровы, являются гетерозиготами, носителями патологического гена, что обнаруживается только в случае рождения больного ребенка.
3. При этом риск рождения больного ребенка 25%.
4. Если болен один из родителей дети обычно здоровы.
5. Нередко родители больного ребенка являются родственниками (выше вероятность быть носителями одного и того же рецессивного гена). По данным ВОЗ, сегодня миллионы жителей планеты заключают кровно-родственные браки. В нашей стране это явление широко распространено в Азии, где 20% всех браков - родственные. В каждой 60-ой такой семье рождается ребенок с наследственной патологией. На Западе тоже распространены внутрисемейные браки и высока частота наследственных заболеваний, например, в фермерских регионах Финляндии.
Примеры: энзимопатии - наследственные дефекты обмена углеводов (пример, галактоземия), липидов (пример- сфинголипидозы), аминокислот (пример– фенилкетонурия, альбинизм); витаминов, эритроцитарных ферментов, дефекты биосинтеза гормонов, коллагеновые болезни.
Другой пример: каналопатии - муковисцидоз - легочная и кишечная форма. (характеризуется образованием в железах густого секрета, который закупоривает железистые протоки, в результате формируются кисты).
Х-сцепленные доминантные болезни .
Особенности передачи доминантных болезней, сцепленных с полом:
1. Поражаются и мужчины и женщины. Но больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин.
2. Все дочери больного отца будут больными, сыновья здоровы.
3. Если мать гомозиготна по данному признаку, то все потомство будет больным, если гетерозиготна - больными будут 50% сыновей и дочерей, т.е. 50% детей.
4. В среднем гетерозиготные женщины болеют менее тяжело, чем гемизиготные мужчины.
Примеры: дефект зубной эмали, аномалия волосяных фолликулов (фолликулярный гиперкератоз, он приводит к полной или частичной утрате ресниц, бровей, волос головы - тяжелые формы только у мужчин) и др.
Особенности передачи :
1. Передача патологического гена происходит от отца дочери, все дочери больного отца - фенотипически здоровые носители.
2. Женщина-носитель передаст патологический ген 50% своих детей.
3. Больной мужчина может получить патологический ген только от матери.
4. Женщина-носитель может получить патологический ген как от матери, так и от отца.
5. Женщины болеют редко. Почему? Рождение больной дочери возможно только в случае брака гемизиготного отца и гетерозиготной матери, происходит гомозиготирование - заболевание протекает тяжело, часть плодов абортируется, часть новорожденных погибает на 1-ом году жизни.
6. У гомозиготной же больной матери будут больными только сыновья, дочери будут носителями.
Примеры: гемофилия А,В; дальтонизм, сцепленный с полом ихтиоз агаммаглобулинемия –болезнь Бруттона, недостаток Г-6-ФДГ, синдром Леша-Нихана - редкая аномалия метаболизма пуринов, связанная с недостаточностью фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (тяжелая гиперурикемия, неврологические расстройства, подагрические узлы, идиотия, неукротимое стремление к самоповреждениям - откусыванию пальцевых фаланг, кончика языка).
Х-сцепленное рецессивное заболевание (или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин- только в случаях го-
мозиготного состояния (что наблюдается крайне редко).
Примером Х-сцепленного рецессивного заболевания является гемофилия А, характеризующаяся нарушением свертываемости крови вследствие дефицита VIII фактора - антигемофиль-ного глобулина А. Родословная больного с гемофилией представлена на рис. IX.11. Клинически заболевание проявляется частыми длительными кровотечениями даже при небольшом ранении, кровоизлияниями в органы и ткани. Частота заболевания составляет 1 на 10 000 новорожденных мальчиков. Используя приведенные выше обозначения, можно определить все возможные генотипы в потомстве больного мужчины и здоровой женщины (рис. IX. 12).
Согласно схеме все дети будут фенотипически здоровы, но ге-нотипически все дочери являются носителями гена гемофилии. Если женщина - носитель гена гемофилии, выйдет замуж за здорового мужчину, возможны следующие варианты генотипов потомства (рис. IX. 13).
Дочери в 50% случаев будут носителями патологического гена, а для сыновей существует 50 %-ный риск быть больным гемофилией.
Таким образом, основными признаками Х-сцепленного рецессивного наследования являются следующие:
1) заболевание встречается в основном у лиц мужского пола;
2) признак (заболевание) передается от больного отца через его фенотипическм здоровых дочерей половине его внуков;
3) заболевание никогда не передается от отца к сыну;
4) у носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии.
Еще по теме Рецессивный Х-сцепленный тип наследования заболевания:
- 1. Представления о наследственности, изменчивости, родстве, норме и отклонениях в донаучный период.
Гены, локализованные в хромосоме X, так же как и при аутосомном типе наследования, могут быть доминантными и рецессивными. Главной особенностью Х-сцепленного наследования является отсутствие передачи сыну соответствующего гена отца, так как мужчины, будучи гемизиготными (имеют только одну хромосому X), передают свою хромосому Х только дочерям. Если в хромосоме Х локализуется доминантный ген, такой тип наследования называется Х-сцепленным доминантным (рис. 12.1.). Для него характерно.
· если болен отец, то все его дочери будут больны, а все сыновья здоровы;
· дети больны только в том случае, если болен один из родителей;
· у здоровых родителей все дети будут здоровы;
· заболевание прослеживается в каждом поколении;
· если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка независимо от пола равна 50%:
· болеют как мужчины, так и женщины, но в целом среди больных женщин в 2 раза больше.
При локализации в хромосоме Х рецессивного гена тип наследования называется X-сцепленным рецессивным . Для него характерно:
· болеют преимущественно лица мужского пола;
· заболевание наблюдается у мужчин - родственников пробанда по материнской линии;
· сын никогда не наследует заболевание отца:
· если пробанд женщина, ее отец обязательно болен, а мать - гетерозиготная носительница и болеют все ее сыновья;
· в браке больных мужчин и здоровых гомозиготных женщин все дети будут здоровы, но у дочерей могут быть больные сыновья;
· в браке здорового мужчины и гетерозиготной женщины вероятность рождения больного ребенка составит 50% для мальчиков и 0% для девочек.
Рисунок 12.1. Пример родословной с Х-сцепеленным доминантным типом наследования
Примеры сцепленного с полом наследования:
Х-сцепленное наследование – гемофилия (рис. 12.2.), дальтонизм.
Благодаря хорошо известной родословной удалось проследить наследование гена гемофилии от английской королевы Виктории. Виктория и ее муж были здоровы. Известно также, что никто из ее предков не страдал гемофилией. Наиболее вероятно, что возникла мутация в гамете одного из родителей Виктории. Вследствие этого королева Виктория стала носительницей гена гемофилии и передала его многим своим потомкам. Все потомки мужского пола, которые получили от Виктории Х-хромосому с мутантным геном, страдали тяжелым недугом – гемофилией.
У-сцепленное наследование – гипертрихоз (повышенное оволосение ушной раковины), перепонки между пальцами.
Х- и У-сцепленное наследование – общая цветовая слепота.
Рисунок 12.2. Родословная семьи с гемофилией (Х-сцепленный рецессивный тип наследования)
Один из сцепленных с полом рецессивных генов вызывает особый тип мышечной дистрофии (тип Дюмена). Эта дистрофия проявляется в раннем детстве и постепенно ведет к инвалидности и смерти ранее 20-летнего возраста. Потому мужчины с дистрофией Дюмена не имеют потомства, а женщины гетерозиготные по гену этого заболевания, вполне нормальны. Среди доминантных признаков, связанных с Х-хромосомой, можно указать на ген, который вызывает недостаточность органического фосфора в крови. В результате, при наличии этого гена, часто развивается рахит, устойчивый к лечению обычными дозами витамина А. В этом случае картина сцепленного с полом наследования заметно отличается от того хода передачи по поколениям, который был описан для рецессивных болезней. В браках девяти больных женщин со здоровыми мужчинами среди детей была половина больных девочек и половина мальчиков. Здесь, в соответствии с характером наследование доминантного гена, в Х-хромосомах произошло расщепление в отношении 1:1:1:1. Другим примером доминантного гена, локализованного в Х-хромосоме человека, может послужить ген, вызывающий дефект зубов, приводящий к потемнению эмали зубов.
Описано более 370 болезней, сцепленных (или предположительно сцепленных) с Х-хромосомой . Тяжесть заболевания зависит от пола. Полные формы болезни проявляются преимущественно у мужчин, поскольку они гемизиготны по генам, локализованным на Х-хромосоме. Если мутация затрагивает рецессивный сцепленный с Х-хромосомой ген ( XR-болезнь), то гетерозиготные женщины здоровы, но являются носительницами гена (а гомозиготы в большинстве случаев летальны). Если мутация затрагивает доминантный сцепленный с Х-хромосомой ген ( XD-болезнь), то у гетерозиготных женщин болезнь проявляется в легкой форме (а гомозиготы летальны). Важнейшее свойство болезней, сцепленных с Х-хромосомой, - невозможность их передачи от отца к сыну (поскольку сын наследует Y-, а не Х-хромосому отца).
Гены, вызывающие Х-сцепленные болезни, расположены на Х-хромосоме , поэтому такие болезни по-разному проявляются у лиц разного пола. Так как у женщин две Х-хромосомы, то проявления мутантного гена зависят от многих факторов: гетерозиготна или гомозиготна женщина по мутантному гену, доминантна или рецессивна мутация. Дополнительный фактор - случайный характер инактивации одной Х-хромосомы в клетках женского организма. У мужчин только одна Х-хромосома, поэтому у них мутация чаще проявляется полностью, независимо от того, доминантная это мутация у женщин или рецессивная.
Таким образом, термины Х-сцепленный доминантный или Х-сцепленный рецессивный относятся только к проявлению мутации у женщин. Из-за инактивации одной Х-хромосомы у женщин трудно различить доминантные и рецессивные Х-сцепленные болезни. И при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы , часто описываемой как Х-сцепленная доминантная болезнь, и при болезни Фабри , часто описываемой как Х-сцепленная рецессивная болезнь, у гетерозигот нередко имеются признаки патологии. Ввиду отсутствия четких определений эти заболевания следует рассматривать просто как Х-сцепленные, без разделения их на рецессивные и доминантные.
Такое разделение более пригодно для Х-сцепленных заболеваний, при которых гетерозиготы обычно здоровы (например, синдром Гунтера) либо имеют те же симптомы, что и гемизиготные мужчины (например, Х-сцепленный гипофосфатемический рахит).
Важная черта Х-сцепленного наследования - признак не передается по мужской линии, так как сын получает от отца Y-хромосому. Но все дочери отца, страдающего Х-сцепленной болезнью, унаследуют мутантный аллель, поскольку они обязательно получают от отца эту Х-хромосому.
Х-сцепленное доминантное наследование показано на примере родословной на рис. 65.21 :
Больных женщин примерно вдвое больше, чем мужчин.
Больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание и сыновьям, и дочерям.
Больной мужчина передает заболевание только всем дочерям.
У женщин-гетерозигот болезнь протекает легче, а ее признаки более изменчивы, чем у мужчин.
Иногда Х-сцепленное доминантное наследование встречается при редких заболеваниях, летальных для плодов мужского пола ( рис. 65.22):
Заболевание проявляется только у женщин, гетерозиготных по мутантному гену;
Больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание дочерям;
У больных женщин повышена вероятность самопроизвольных абортов , вызванных гибелью плодов мужского пола.
Пример такого заболевания - недержание пигмента.
Некоторые Х-сцепленные болезни нарушают репродуктивную функцию у женщин, а для мужчин детальны на стадии внутриутробного развития, и поэтому они возникают в основном или исключительно как спорадические заболевания у женщин вследствие новой мутации. К таким болезням относят синдром Экарди , синдром Гольца и синдром Ретта .
На Х-хромосоме есть псевдоаутосомный участок , гены которого имеют гомологичные копии на Y-хромосоме и наследуются так же, как и аутосомные.
